Pharmakodynamik

MIm Jahr 1894 formulierte der Deutsche Chemiker Emil Fischer erstmals die Komplementarität zwischen Enzym und Substrat. Aus der Beobachtung, dass glykolytische Enzyme in der Lage sind, zwischen stereoisomeren Zuckern zu unterscheiden, leitete er die unter dem Namen Schloss-Schlüssel-Prinzip bekannt gewordene Hypothese ab. Demnach wandeln Enzyme nur Substrate um, die passende molekulare und sterische Eigenschaften aufweisen, ähnlich einem Schlüssel, der jeweils nur das dazu passende Schloss öffnet.

Fischer postulierte diese Erkenntnis zu einer Zeit, in der noch völlig unklar war, wie Enzyme aufgebaut sind. Erst 71 Jahre nach Fischers Erkenntnis wurde erstmals die dreidimensionale Struktur eines Enzym-Substrat-Komplexes bestimmt. Obschon Fischers Schloss-Schlüssel-Prinzip erstmals eine Erklärung für das Verhalten von Enzym und Substrat liefert, ist es dennoch eine vereinfachte Darstellung dieses Sachverhaltes. Denn es zeichnet ein Bild eines starren Enzyms, welches ausschliesslich mit einem passenden Substrat reagiert. In Wirklichkeit ist dies jedoch nicht ein starrer, sondern ein durchwegs dynamischer Prozess. Ein Enzym sowie in geringerem Mass auch dessen Substrate sind nicht starre Moleküle, sondern komplex aufgebaute Gebilde. Ihre Wirkungsweise wird durch ihre Topologie und verschiedenen nichtkovalenten Wechselwirkungen stark beeinflusst. Enzym und Substrat können sich aneinander anpassen. Dies führt dazu, dass ein Enzym nicht nur ein bestimmtes Substrat, sondern auch andere Wirkstoffe – wenngleich mit verminderter Affinität – akzeptiert und umsetzen kann. Man spricht in diesem Fall von induced fit.

Ob und wie gut ein Wirkstoff an ein Enzym bindet, ist schlussendlich nur von der freien Bindungsenthalpie ΔG bestimmt. Zu Beginn dieses Bindungsprozesses liegen Enzym und Substrat in einer Hydrathülle vor. Da die beiden Reaktionspartner diese Hydrathülle abstreifen müssen, ist der Einbezug der Desolvatationsenergie in die Berechnung von ΔG unumgänglich. Es ist oft nicht möglich, dass die Wirksubstanz in ihrer thermodynamisch günstigsten Form in die Bindungstasche gelangen kann, dabei spielt der induced fit eine grosse Rolle. Die Geometrie des Enzyms und Substrats können sich bis zu einem gewissen Grad aufeinander einstellen, sodass ein Eindringen in die Bindungstasche möglich wird. Auch dabei muss Energie aufgewendet werden, wobei zu beachten ist, dass auch entopische Faktoren eine Rolle spielen. Ist der Wirkstoff an den Rezeptor gelangt, sind neben den sterischen Faktoren auch die nichtkovalenten Wechselwirkungen (Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen, Salzbrücken, Komplexierung etc.) bedeutsam. Es liegt nun ein Enzym-Substrat-Komplex vor, welcher wiederum solvatisiert wird. Für die Berechnung der Bindungsenergie und der damit verbundenen Aussage, ob nun ein Wirkstoff an einen Rezeptor bindet, müssen all diese Faktoren miteinbezogen werden. Dies kann mit dem CADD erreicht werden. In einem iterativen Prozess werden die Strukturen der eingegebenen Wirkstoffe auf Grundlage der beschriebenen Thermodynamik geprüft und die Bindungsenergie abgeschätzt. Dabei müssen für einen Wirkstoff grosse Datenmengen verarbeitet werden, da für eine Substanz viele Konformationen denkbar sind und eine grosse Zahl von chemischen, sterischen, entropischen und enthalpischen Faktoren miteinbezogen werden müssen.

Molecular Modeling

Mit dem Begriff Molecular Modeling beschreibt man die Verbindung zwischen der theoretischen und der experimentellen Chemie. Obwohl zu bedenken ist, dass Moleküle sich auch auf andere Arten modellieren lassen, beruht dieses Verfahren auf einem computergestützten Vorgang. Hierbei wird die Darstellung der chemischen Struktur mittels Strukturformeln oder Molekülmodellen genutzt, wobei sich nicht nur qualitative, sondern auch quantitative Aussagen formulieren lassen. Dies wird vor allem in der medizinischen Chemie genutzt, um die Strukturen neuer Wirkstoffe zu optimieren sowie die Einpassung der Wirksubstanz in die Bindungstasche des Proteins zu maximieren. Durch die Entwicklung leistungsstarker Computer und den Fortschritten in der Quantenchemie ist es möglich, solche aufwändigen Berechnungen durchzuführen. Eine exakte Bestimmung lässt sich heute nur für sehr kleine Moleküle ausführen, wobei die Struktur grosser Moleküle, wie zum Beispiel der Proteine, einzig näherungsweise bestimmt werden kann. Nichtsdestotrotz hat die Anwendung des Molecular Modeling die Entwicklung von Arzneistoffen in den letzten Jahren stark verändert. Die Synthese von unzähligen potentiellen Wirkstoffen sowie die aufwändigen Tests an Lebewesen auf die mögliche Anwendungen wurden heute durch die theoretischen Vorhersagen über die Struktur und die Aktivität möglicher Liganden ersetzt.

Reifungsregulatoren

Das Reifen einer Pflanze ist ein energieaufwändiger und komplizierter Prozess, welcher für die Verbreitung der Samen und das Wachstum der Pflanze essentiell ist. Die Nahrungsmittelindustrie hingegen verfolgt das Ziel verschiedenste Früchte- und Gemüsesorten das ganze Jahr über den Konsumenten zur Verfügung zu stellen. Mit dem Eingreifen in diesen komplexen Metabolismus erhält man die Kontrolle über den Geschmack und das Aussehen der Frucht und somit auch die Möglichkeit eine Frucht zu kreieren, die länger als gewöhnlich haltbar ist. Dies ist auch für den Transport von Nutzen, welcher vor allem bei weicheren Lebensmitteln, wie zum Beispiel der Tomate, ein Problem darstellt. Dieses wird gelöst, indem die Tomaten geerntet werden während sie noch grün sind, um das Ankommen von zu weichen Tomaten zu verhindern. Am Zielort werden sie mit Ethen besprüht, um den Reifungsprozess zur roten, geschmackvollen Tomate zu starten. Doch das Ideal einer lange haltbaren und gleichzeitig aromatischen Tomate ist damit noch nicht erreicht. Leider ist es noch so, dass das Aroma bei diesem Prozess verloren geht. Biochemiker stehen erst am Anfang der Entwirrung dieses Hormonnetzwerks und entwickeln neue Techniken, die Lebensmittel langsamer reifen lassen und das Aroma nicht verloren geht. Die Liste der Pflanzenhormone, welche als Reifungsregulatoren eingesetzt werden können, wird immer länger, wobei immer klarer wird welche entscheidende Rolle der Ethylenerezeptor spielt.

Rule of five

Die "Rule of five" oder "Lipinkskis rule of five" wurde von Lipinski und seinen Kollegen entwickelt. Diese Regel dient zur Vorhersage der oralen Bioverfügbarkeit von niedermolekularen Substanzen und beruht auf den drei Eigenschaften Hydrophobizität, Molekulargewicht und Wasserstoffbrücken. Demnach ist eine schwache Resorption der Substanz zu erwarten, wenn:

Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die „Rule of Five“ nur erste Hinweise auf eine mögliche Bioverfügbarkeit einer Substanz gibt. Die gesuchten Werte der „Rule of five“ findet man z.B.: in folgenden online Programmen: Quick PK und ChemID+